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【解“毒”IV】以毒攻毒-溶瘤病毒(上)

作者:medicilon   上传日期:2020-03-05  阅读次数:

十九世纪末

一名患有白血病的42岁女子在一次疑似感染流感病毒后肿瘤忽然痊愈。

感染流感病毒

1912年

意大利医生报道了一个晚期的宫颈癌患者在注射狂犬病疫苗后病情明显缓解的案例。

狂犬病疫苗

以上几个看似离奇的案例,为我们打开了肿瘤免疫的新思路,那就是“以毒攻毒”的溶瘤病毒。解“毒”系列的第四篇,我们一起走进生机勃勃的溶瘤病毒疗法。对溶瘤病毒的介绍将分为上下两篇,本文主要介绍溶瘤病毒的相关概念及治疗机理。
溶瘤病毒是天然的或经人工改造的能选择性在肿瘤组织中复制,从而杀伤肿瘤细胞,但对正常组织无杀伤作用的一类病毒。除直接杀伤肿瘤细胞外,溶瘤病毒可参与到抗肿瘤免疫的多个阶段,发挥其抗肿瘤活性。病毒可以诱导强力的免疫应答,增强机体的抗肿瘤反应。
重组病毒基因组改造技术逐渐成熟,大大提高了溶瘤病毒在肿瘤治疗方面的效果、特异性和安全性,才有一小部分患者受益于“以毒攻毒”的病毒抗癌疗法——溶瘤病毒疗法(Oncolytic Therapy)。

溶瘤病毒

治疗机制

病毒介导的肿瘤杀伤机制

1.病毒介导的肿瘤杀伤机制

(1)直接由病毒介导的细胞毒杀伤作用:病毒利用肿瘤细胞的能量、原料并以其为场所来实现自身增殖,一方面导致肿瘤细胞生长受阻,另一方面扩增出大量的子代病毒裂解细胞。此外,某些病毒如腺病毒可产生具有细胞毒性和溶瘤活性的物质,腺病毒E3区编码的死亡蛋白可直接介导肿瘤细胞溶解。
(2)溶瘤病毒还可以通过破坏肿瘤血管系统的方式来达到间接杀伤肿瘤的目的。由于肿瘤的生长依赖肿瘤血管系统提供养料,因此,破坏肿瘤血管系统能够有效地抑制肿瘤的生长。研究表明,溶瘤水泡性口炎病毒(Vesicular Stomatitis Virus,VSV)通过静脉给药的方式可以在体内直接感染并破坏肿瘤血管,而对正常血管没有影响。
VSV 型溶瘤病毒特异性破坏肿瘤血管有利于病毒在肿瘤组织中扩散并进行复制,继而将嗜中性粒细胞等免疫细胞招募到被病毒感染的肿瘤位点,启动机体内由嗜中性粒细胞介导的炎症反应,从而导致肿瘤血管内微血栓的形成。肿瘤血管内的微血栓影响血管向肿瘤组织提供养料,最终导致肿瘤细胞增殖减缓并且诱导其凋亡,因此极大地加强了VSV 型溶瘤病毒的抗肿瘤活性。

2.抗肿瘤免疫反应机制

溶瘤病毒感染机体后造成的免疫反应可以概括为以下几个方面:
(1)病毒对已经存在于肿瘤组织中的免疫细胞有强烈的刺激作用,能够极大地改变肿瘤的微环境,使之从一个免疫抑制的环境变成免疫激活状态,这是第一重杀伤;
(2)病毒感染的肿瘤细胞能够表达一些所谓的“危险信号”( 如细胞因子等) ,这些“危险信号”可以诱导肿瘤外的免疫细胞大量浸润到肿瘤内部,被激活的非特异性免疫细胞会杀伤和吞噬那些被感染却未被杀伤的肿瘤细胞,这是第二重杀伤;
(3)被溶瘤病毒裂解的肿瘤细胞释放大量肿瘤蛋白,可以被非特异性免疫细胞吞噬,而某些肿瘤特异性抗原可以被这些抗原呈递细胞表达,并诱导T细胞攻击未被感染的肿瘤细胞,这一过程与“肿瘤疫苗”相似,但发生在肿瘤组织内部,因此是“原位免疫”过程,最终诱导特异的 CD8+ T 细胞引起第三重肿瘤杀伤。
为了构建具有天然感染能力和免疫原性增加的病毒,可以通过剔除、插入或转移外源基因的方法来满足这些特性。许多后代的溶瘤病毒已被构建成既可表达外源基因的病毒,也可将病毒构建成为具有产生特殊细胞因子能力的病毒( 如人肿瘤坏死因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、白细胞介素 7、白细胞介素 12、干扰素 β 等) ,甚至可以加强宿主对病毒感染后的反应。这种让病毒表达外源基因的方法就如同“武装”溶瘤病毒,可增强病毒的细胞裂解能力。

溶瘤病毒抗肿瘤免疫反应机制

分 类
溶瘤病毒按发展历程大致可分为4 种类型:
(1)野生型病毒株或自然减毒株,如新城疫病毒、柯萨奇病毒和呼肠孤病毒等;
(2)基因工程选择性减毒株,主要是删除病毒某些关键基因而实现病毒复制的肿瘤选择性,如ONYX-015、G207 等;
(3)基因加载型病毒株,主要是在前述两种溶瘤病毒基础上加载外源治疗基因,如加载粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor, GM-CSF) 的JX-594 和T-VEC 等;
(4)转录靶向型病毒株,即在病毒必需基因前插入组织或肿瘤特异性启动子来控制溶瘤病毒在肿瘤细胞内复制,如G92A 等。

溶瘤病毒按发展历程大致可分为4 种类型

给药途径
  • (1)口服给药
  • 口服的病毒疫苗可以用在脊髓灰质炎病毒、轮状病毒、狂犬病毒、伤寒病毒等,但口服途径产生的免疫弱于肠外途径,许多病毒由于胃肠道的pH 和多种酶作用而不活跃; 其他一些经过胃肠道自然传播的病原,可能不经意间通过粪口途径或气溶胶进行传播,从而产生了附加的安全问题。

  • (2)静脉给药
  • 静脉途径是另一种方便的给药途径,也是目前研究主攻的方向之一。但静脉给药还有一些难题需要克服,例如与其他药物一样,血管内用药是不具有特异性的;先前存在的免疫所产生的抗体会中和未到达靶点的病毒粒子,使其作用减低,因此需要通过加大剂量来提高到达目的部位的病毒浓度,但这可能增加机体的炎症反应。

  • (3)放射介入给药
  • 放射介入给药比较好的两个途径是动脉用药和肿瘤部位用药。其他可能途径还有门静脉用药、胆囊内用药、胸腹膜用药等。动脉内途径就如同化学栓塞和放射性栓塞一样有很多优点,病毒可以选择性被运达靶细胞,药物停留的时间与栓塞材料和扩张球囊有关,且由于血液和靶器官体积有限,这种方法可以有效避免循环中的抗体中和与非靶向作用。肿瘤部位用药将病毒直接注射到肿瘤组织,在组织内部级联放大。这种方法在分布方面不容易控制和监控,即使应用超声、CT、磁共振定位注射也并非完全没有风险,而且价格昂贵,尤其对于需要多次治疗的患者,最终会影响此方法的商业发展和临床应用。

  • (4)体细胞作为载体给药
  • 另一种病毒转入人体的方法还未应用于临床试验,但已经被关注很长时间,即运用患者体内细胞充当病毒载体。这种转入策略就是运用一种天生具有肿瘤趋向性的自体细胞充当病毒载体,特别是免疫细胞,期待通过这种间接体内治疗方法感染的细胞携带溶瘤病毒到达远处恶性肿瘤部位。这种方法也被称为“特洛伊木马”策略,此方法在许多动物模型中已经证实有效。许多细胞已成为病毒载体的候选者,但还有待进一步实验去证实。在临床试验前期发现,自体脂肪来源的间叶组织干细胞可以充当病毒载体,并通过了FDA认证,最早在 2014 年进行卵巢癌的临床试验。

—— 未完待续——
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